今天为大家解读一篇来自帝国理工学院Nir Grossman团队的最新研究，他们提出并验证了一种新型非侵入式深部脑刺激技术——脉冲宽度调制时序干涉刺激，简称PWM-TI。该研究发表于 Brain Stimulation，旨在探索如何更精准、高效地调控大脑深部神经元活动。

背景：深部脑刺激的困境与TI技术的出现

传统的深部脑刺激需要通过手术植入电极，风险高且难以广泛推广。而现有的非侵入式脑刺激技术，如经颅交流电刺激，则难以有效聚焦于深部脑区。

2017年，Grossman团队提出了时序干涉刺激 技术。其原理是：将两束千赫兹频率略有差异的高频正弦电场施加于头皮，它们在大脑深部目标区域交汇叠加，会产生一个振幅以两者频率差（Δf, 如10Hz）缓慢波动的包络。这个低频包络可以有效地调制神经元活动，而高频载波本身对神经元影响较小，从而实现无创的深部刺激。

创新：从振幅调制到脉冲宽度调制

传统的TI使用正弦波，叠加后产生的是振幅调制 波形。

而本研究探索的是使用方波进行TI刺激。当两个高频方波叠加时，产生的合成电场其振幅是恒定的，但脉冲的宽度会以频率差Δf发生周期性变化。这就是脉冲宽度调制。

核心问题： 这种包络振幅恒定、仅脉冲宽度周期性变化的电场，能否有效驱动神经元活动？

研究概览与核心发现

研究团队通过离体脑片单细胞电生理记录、在体宽场钙成像和计算建模三种方法，系统地验证了PWM-TI的有效性并揭示了其内在机制。值得一提的是，本研究在关键设备选择上为同类研究提供了参考：

刺激生成与输出： 所有刺激波形均由 MATLAB 生成，通过 National Instruments USB-6216 BNC 数据采集卡输出，并由 Soterix Medical设备传递至电极。

离体电生理平台： 脑片制备使用 Campden Instruments 振动切片机。膜电位记录采用 Molecular Devices 的全套系统，包括 Multi-Clamp 700B 放大器、Digidata 1550b 数模转换器和 pClamp 采集软件。微电极由 Sutter Instruments P-1000 拉针仪控制。

在体钙成像系统： 采用定制串联透镜的宽场显微镜，使用 FLIR GS3-U3-86S6C-C CMOS相机进行图像采集，并通过 WaveSurfer 软件控制相机、LED和刺激的同步。

1. 离体电生理：PWM-TI能有效诱发神经元活动

在小鼠皮层脑片上，PWM-TI成功诱发出与Δf频率一致的膜电位阈下振荡。

在相同电流密度下，PWM-TI诱发的振荡幅度比传统正弦波TI强约40%。

当电流增强时，PWM-TI能有效引发动作电位，其阈值略低于传统TI。

2. 在体钙成像：PWM-TI能驱动神经网络振荡

在轻度麻醉的小鼠大脑皮层应用PWM-TI，能在目标区域记录到显著的Δf频率的钙信号振荡。

诱发网络水平振荡所需的电流阈值，PWM-TI低于传统TI（20-40%）。

3. 计算建模：揭示PWM-TI的作用机制

关键发现：尽管施加的PWM-TI电场包络振幅恒定，但神经元膜电位在千赫兹载波频率上的振荡却呈现出以Δf调制的振幅包络。

机制溯源：这种从PWM到AM的转换，源于神经元细胞膜的固有低通滤波特性。即使阻断所有主动离子通道，仅保留膜的被动电学特性，这种转换依然发生。

这意味着，细胞膜像一个积分器，将脉冲宽度的变化“翻译”成了膜电位振幅的变化。

PWM-TI的优势与意义

效率相当或更优：PWM-TI在驱动神经活动方面与传统TI效果相当，甚至在部分指标上更优。这可能是因为相同峰值振幅下，方波的有效值比正弦波高约40%。

机制明晰：研究明确了PWM-TI通过膜的被动低通滤波特性实现神经调制，这一机制比涉及复杂离子通道动力学的解释更为简洁和普适。

为新疗法提供可能：这种基于方波的TI策略为开发新型非侵入式深部脑刺激疗法提供了新思路，未来可能通过调整脉冲参数实现更具细胞类型特异性的刺激。

总结

这项研究有力地证明，脉冲宽度调制时序干涉是一种有效的神经调控技术。它并非直接通过脉冲宽度变化驱动神经元，而是巧妙地利用了神经元膜的生物物理特性，将脉冲宽度调制信号“被动地”转换为大脑能够识别的振幅调制信号，最终实现以频率差Δf驱动神经活动。

这项研究不仅拓展了TI技术家族，也深化了我们对神经系统如何响应复杂电场的理解，为未来开发更精准、安全的神经调控设备奠定了重要的理论基础。

原文信息：
Luff, C. E., Dzialecka, P., Acerbo, E., Williamson, A., & Grossman, N. (2024). Pulse-width modulated temporal interference (PWM-TI) brain stimulation. Brain Stimulation, *17*, 92–103.

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