【文献分享】HD-tACS多通道高精度经颅交流电刺激提高老年人工作记忆
【文献分享】HD-tACS多通道高精度经颅交流电刺激提高老年人工作记忆
来自波士顿大学的Robert M. G. Reinhart等人在Nature上发表了有关高精度经颅交流电刺激(high-definitiontranscranial alternating-current stimulation, HD-tACS)对老年人工作记忆影响的研究。结果表明，造成老年人认知障碍及工作记忆受损的关键原因在于theta(θ)和gamma(γ)间相位振幅解耦及θ相位不同步。而实验证明，经过25min的HD-tACS的刺激，能够重塑两个节律间的相位振幅耦合(PAC)及θ相位同步，有效提高老年人的工作记忆且存在超过50min的刺激后效应。
前言
在过去的一个世纪里，老年痴呆症和认知衰退的发病率急速上升，而随着全球人口的迅速老龄化，预计在未来的几十年里，老年痴呆症发病率的增长速度会更加快。工作记忆是一种对信息进行暂时加工和贮存的容量有限的记忆系统，在许多复杂的认知活动中起重要作用，工作记忆缺损对正常的神经认知老化以及痴呆症(如阿尔茨海默氏症)相关的认知快速退化都有着极大的影响。有的研究认为造成不同年龄在工作记忆和其他认知障碍方面存在差异的根本原因在于各种神经生物学来源，如灰质体积的变化，全脑和部分区域脑的血流量等。目前，越来越多的证据表明与年龄相关的记忆和认知能力下降与不同大脑区域之间关系的改变有关。
当前的神经科学理论提出，交叉脑电频率耦合和相位同步可以在认知过程中起到重要影响。交叉频率耦合被认为是一种灵活的机制，可以在局部脑皮层中跨时间跨尺度的进行信息组合。在工作记忆维护期间可以在颞叶皮质中观察到一种特殊形式的交叉频率耦合，即θ节律(4-8 Hz)-γ节律(> 25Hz)的相位振幅耦合(γ节律的振幅与θ节律的相位耦合)，这被认为是进行记忆内容局部处理和存储时的反应。相比之下，任务相关区域之间的相位同步可以跨多个空间尺度，例如在前额叶和颞区之间观察到相位同步，特别是在θ频带的上频段，这有可能反映了前额叶皮层与感觉区域之间存在一种相互作用的机制，以用于监控工作记忆中内容的存储及处理。经颅交流电流刺激(tACS)与脑电图(EEG)联合使用有助于调节大脑皮质神经节律并观察其频率特异性，且有越来越多的研究表明，将tACS定位在θ频段的皮质区域，有可能影响工作记忆处理和能力。
研究者使用EEG和HD-tACS进行了双盲、伪刺激实验：实验中年轻人进行的是HD-tACS的伪刺激模式，而老年人则分为刺激和伪刺激两组。
实验使用的MXN-9高精度经颅电刺激仪
结果
老年人的工作记忆能力受损。年龄对工作记忆的表现有负面影响。首先，研究人员将伪刺激后的实验数据进行折叠，从图1a中我们可以看出同样的伪刺激，年轻成人的反应时间明显低于老年人，在准确度上则高于老年人。接下来，实验人员记录了包括刺激过程中以及刺激结束之后的整个75min时间内的变化过程，从图1bc中我们可以看出：1、随着时间的增加，两个年龄组的表现逐渐下降，但是下降程度和时间之间关系不存在显著性，可能由于注意力减弱和疲劳增加而导致的；2、在准确性和反应时间的每个连续时间段中，年龄组之间的性能差异是显著的，表明工作记忆中与年龄相关的损伤在整个实验记录期间均持久存在。
图1行为结果
Fig1 behavioralresults
在工作记忆维护期间，老年人的θ—γ节律是不耦合的。为了测试工作记忆中的年龄差异是否是由于大范围皮层网络中缺乏时间整合造成的，实验人员在所有电极上计算了相位振幅在低频（2-16Hz）和高频（18-120Hz）间的不同耦合方式，并使用群集置换统计来识别电极簇和频率，以此显示每个年龄组的记忆和控制区域之间在相位振幅耦合上存在的差异。结果表明：1、对于老年人而言，在电极或源空间中没有出现显著地集群。相比之下，对于年轻的成年人，一组左颞电极在7-9Hz相位频率和26-34Hz幅度频率之间显示出了显着增加的记忆特异性相位频率（P<0.01）。2、在左侧颞电极处的8-30Hz中心频率的相互作用是显着的（P<0.01；图3b），证明了老年人记忆实验中经历的相位幅度耦合不足；3、在工作记忆能力实验中，具有较强θ—γ相位振幅耦合的年轻成人的准确度比相对耦合较弱的年轻成人高，相比之下你，老年人的准确性则与θ—γ相位振幅耦合没有显著关系(图3c)。使用相位斜率指数（PSI）分析相位幅度耦合方向性也证实了这种结果模式(图3d)。
长距离高频θ同步在老年人中受到影响，但短距离低频γ同步是完整的。研究人员发现在工作记忆维持期间，年龄对θ和γ相位有不同的影响。与非记忆控制区相比，前额皮质在记忆维持期间与左颞叶皮质显示出显着增加的相位同步(P< 0.01；图4)。然而，这种影响仅对年轻人有意义，较老的受试者没有表现出额颞叶θ同步，并且相对于年轻成人，其记忆特异性锁相值显着降低。但是，两组患者在邻近区域（如枕外侧皮质）均检测到与记忆相关的γ行为振幅耦合的显著聚类（P< 0.01），各组间无差异（图4b）。方向性分析为这些发现提供了补充支持。年轻人的θ波段的结果表明，前额叶皮层是发送方，颞叶皮层是接收方（t41 = -2.959, P = 0.005，dz = 0.457），但是老年人则无显著性差异(t41 =- 0.382, P = 0.705, dz = 0.059)。相比之下，无论哪个年龄组的γ谱带中，颞区和枕区之间信息流动的首选方向都不明显（t41< 1.489, P > 0.144, dz < 0.230）。结果表明年龄对维持相关神经连接的优先影响，老年人由近距离的枕颞叶γ同步关联的感觉区域之间的局部联通仍然完整，但由远程的额颞叶θ同步关联的前额叶皮层指导的全局联通则出现关联不足。
HD-tACS能稳定持久地改善老年人的工作记忆。1、刺激25分钟后，老年人相对于伪刺激组显示出了任务准确性的显着提高（图2a），刺激后的老年人在基线时表现出与年轻成人在统计学上无法区分的平均准确度水平；2、在HD-tACS进行的大约12分钟内，刺激诱导的准确性改善相对快速地发生，并且在刺激后的整个50min持续产生影响(图2b)；3、在刺激的前4分钟，伪刺激和主动刺激在性能准确性上没有明显差异，然而到第2个时间点（即从刺激开始8到12分钟），老年人开始显示出显著的准确性提高，在刺激后的**个时间点（即第4个时间点）和在实验期间继续进行。
HD-tACS能够恢复老年人的θ—γ耦合。在刺激后老年人行为准确性得到提高，体现在：1、一组左侧颞叶电极的相位振幅耦合显著增加(P< 0.01;图3a)；2、在离左颞电极最近的8hz相位，30hz幅值中心频率处的相互作用显著(P< 0.01;图3 b)；3、现在年龄较大的受试者表现出明显的不均匀排序γ振幅值(z = - 2.041, P =0.024;图3 c)；4、在刺激重组了老年人的θ—γ相位振幅耦合后，这种耦合强度现在对个体工作记忆准确性具有显著的预测作用(r41 =0.571, P < 0.01;图3 e)。结果表明，通过使用大脑的非侵入性操作来改善老年人的工作记忆功能是可能的，这种操作似乎重新建立了颞叶皮质中交叉频率相位振幅耦合。
HD-tACS能够增强老年人的θ相位同步，但不增强γ相位同步。HD-tACS对老年人维持相关额颞相位同步有优先影响。如图4a所示，在刺激后，前额叶皮层有一个显著的聚类(P< 0.01)，此外有效地恢复了前额叶和颞区之间的预期信息流方向(t41 =- 2.592, P = 0.013, dz = 0.400)。在伪刺激和真实刺激条件下，重复对γ带锁相值进行分析，在老年人枕骨外侧皮质最近的区域产生了一个显著的记忆相关γ簇(P < 0.01)(图4b)，两种刺激条件都表明在枕颞同步γ同步中没有明显的信息流方向（图4b），结果表明，老年人的枕颞叶γ连接在基线时既没有受损，也没有受到HD-tACS的调节。
改变HD-tACS相位角可以提供对年轻成人工作记忆性能的双向控制。研究人员进一步检查了工作记忆与额颞网络动态时间之间的关系，实验发现反相HD-tACS可以使额颞区之间的皮质相互作用失去同步，迅速诱导年轻成人的工作记忆缺陷。通过改变刺激的相位角（同相与反相），可以改变对性能的因果影响的方向（改善与损伤）。最后实验人员试图将实验1中老年人诱发的刺激益处扩展到表现不佳的年轻受试者中，结果表明，HD-tACS改善可适用于表现出次优的工作记忆功能和同步神经活动减少的各种个体。
结论
tACS的作用机制通常被认为是在刺激频率下夹带内源性节律并通过长时间的可塑性诱导突触变化，而tACS的后效应可能是对皮质节律和行为影响的基础。类似地，相位振幅耦合和相位同步的理论在支持和促进突触可塑性中起关键作用，**的例子就是海马结构内部和海马结构之间的θ-γ相位振幅耦合和θ相同步。我们推测θ—γ相位振幅耦合的改善行为可能是由于功能连接的神经发生变化，也就是说，通过非侵入性地干预大规模人类大脑活动的时间同步模式，有可能增强从一个区域到另一个区域的尖峰的突触后效应，从而改善与控制和在工作记忆中存储信息。然而，虽然目前的工作暗示了这一结论，但需要进一步研究以更彻底地探索这一假设，即HD-tACS能够在功能连接中引发神经塑性改变，并产生直接和持久的行为后果。
未来的研究重点将会是明确高精度经颅交流电刺激引起良性变化全部过程以及它们是否可以应用于其他工作记忆功能的高阶认知能力，例如语言理解，数学能力和决策。在这些方面的研究工作应该有助于减少生理衰老和临床人群中的认知缺陷以及为未来非药物干预奠定必要的基础。
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